"Resistance 3" se passa em 1957, em uma Segunda Guerra que nunca acabou. Os alienígenas Chimeras invadem a Terra e acabam com a farra antes da hora. Naquele ano, o mundo já foi praticamente tomado pelos alienígenas, e a única ação militar dos Chimera é mesmo a de eliminar qualquer um que tenha sobrado. 

É uma guerra perdida, e no meio dela está Joseph Capelli, o personagem principal do terceiro game. Capelli foi liberado do serviço militar e vive como pode com seu filho, Jack, e sua esposa, Susan, em Haven, Oklahoma. Movido por um último esforço, Capelli decide viajar para Nova York para tentar ao menos abrir alguma brecha na ofensiva Chimera. "Resistance 3" conta uma épica viagem ao redor do país, percorrendo um Estados Unidos desolado e vazio de qualquer tipo de esperança.

No quesito jogabilidade, a equipe confirmou que "Resistance 3" trará de volta aos jogadores a chance de carregar todo seu arsenal em um único menu. A novidade é que cada arma pode ser melhorada, ganhar novas funções e maior poder de fogo no decorrer do jogo.

A campanha do game trará suporte para jogo cooperativo entre até dois jogadores tanto através de servidores online quanto local, em tela dividida. Além disso, a Insomniac pretende introduzir conceitos de progressão e evolução em seu multiplayer (em um molde similar ao de "Call of Duty: Black Ops")