Uma explosão acabou com seis quarteirões de Empire City, demolindo qualquer coisa em seu caminho. Um homem sobreviveu no centro da explosão e sua vida foi alterada para sempre. 

Super poderes subitamente começam a se desenvolver, e cabe ao jogador decidir o destino do protagonista. Vingança, proteção de inocentes ou ambas as opções serão encaradas pelo jogador. O que sobrou da cidade influenciará diretamente na reação do restante das pessoas. 

Na trama você assume Cole, um cara aparentemente comum que começa a desenvolver poderes especiais baseados em eletricidade. Caberá a você adaptar o protagonista às suas novas habilidades, definindo também a sua reputação. 

Batalhas são outro fator presente em InFamous. Várias responsabilidades acompanham o papel de super herói, as quais incluem batalhar com vilões icônicos e perigosos. Seus oponentes estão espalhados por um gigantesco mundo aberto, o qual pode ser extremamente reagente às suas habilidades. A evolução da cidade e dos protagonistas é um dos fatos que marcam presença em InFamous.